그리고 2001년 재보궐선거에서 서울 동대문구 을에 출마하여 당선되어 다시 정계에 돌아왔다. 또한 제17대 국회의원 선거에서도 당선되게 되는데, 당시에는 탄핵 정국 때였어서 동북권은 당시 여당이었던 새천년민주당이 차지했던 반면, 당시 한나라당 소속이었던 홍준표 혼자 동대문구 을을 차지해서 재선 의원이었던 그는 순식간에 거물급 정치인으로 급부상하게 된다.

2006년 제4회 전국동시지방선거를 앞두고 한나라당 서울특별시장 경선을 치루었으나 오세훈에게 밀려 낙선했다. 그리고 2007년 제17대 대통령 선거 한나라당 경선을 치루었으나 4위로 낙선하였고 이명박을 지지하면서 친이계 의원이 되었다. 이후 한나라당 원내대표, 국회운영위원장을 맡아 2011년 한나라당 대표 경선에서 당선되어 대표로 취임하였다.

2012년에는 5선을 노려 출마하였으나 2위로 낙선하였다. 그러자 홍준표는 이번엔 광역자치단체장을 노려 같은 해 재보궐선거에서 경상남도지사로 당선되었다. 이후 제6회 전국동시지방선거에서 재선을 하였다.

2020년 제21대 국회의원 선거에서 당시 미래통합당의 공천을 받아 출마할려고 하였으나 공천 경선에서 패배하여 당을 탈당하고 대구 수성구 을에 출마하여 당선되어 현재까지 국회의원직을 맡고있다.

== 인터넷 방송인의 정치밈 ==제19대 대통령 선거 당시 쓰였던 자유한국당 선거송 뮤직비디오를 시청자들이 [[정지차니]]와 같은 인터넷 방송에 자주 도네된다. 주로 박현빈의 앗 뜨거 선거송를 도네하며, 편집으로 기출변형을 하여 도네를 되기도 한다. 이러한 영향 때문인지 정지차니와 같은 정치밈을 가지고 있는 방송에서 가끔 선거송에서 나온 가사 멘트를 따라하기도 하는 등의 행동을 보이고 있다.

정치밈을 전파시킨 장본인은 정지차니로, 어쩌고보면 정지차니가 '정치'차니로 변한 것도 이 것에서 비롯되었다고 볼 수가 있고, 2020년도 중반에 유입된 대다수의 시청자는 정치밈의 영향으로 유입되었다고 볼 수 있다.